Les prédateurs naturels du phoque moine des Caraïbes étaient les requins et les humains. Ces mammifères marins ont côtoyé les autochtones des Caraïbes pendant des siècles sans connaître de problème de dépopulation.
La chasse au phoque moine des Caraïbes par les Européens a commencé dès le deuxième voyage de Christophe Colomb en Amérique, lorsque ses hommes ont tué huit phoques pour leur chair. En 1513, il est mentionné par Ponde de León que des phoques moines existaient sur l’Île Tortuga et qu’ils étaient dociles, ses hommes en chassant plus d’une douzaine. En 1688, il est mentionné qu’une plantation de cannes à sucre des Caraïbes envoyait des chasseurs tuer des centaines de phoques moines chaque nuit afin d’avoir de l’huile pour lubrifier les machineries. Un autre rapport décrit qu’en 1707, des pêcheurs tuaient les phoques par centaines pour avoir de l’huile pour leurs lampes.
En 1850, il n’existait presque plus de ces animaux, et la chasse à grande envergure du phoque moine n’était plus possible. Les humains se sont mis, à cette époque, à surpêcher ces eaux, ce qui a eu pour résultat d’appauvrir dramatiquement le garde-manger du phoque moine. Mourrant de faim, sa population a continué à décliner au début du XXème siècle. Le dernier de ces phoques à être chassé par un humain l’a été en 1939. La dernière fois que le phoque moine des Caraïbes a été aperçu vivant dans son habitat fut en 1952 sur le banc de Serranilla, qui est situé entre la Jamaïque et le Nicaragua.
Pratiquement rien n’a été fait pour tenter de préserver l’espèce en déclin.